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童坦君:君子坦荡厚积薄发 衰老世界探究引领澳

发布时间:2019-10-21 17:28编辑:科技中心浏览(83)

    童坦君:君子坦荡厚积薄发 衰老世界探究引领

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    中国科学院生物物理研究所衰老与再生医学实验室。小武摄/光明图片

    童坦君,1934年生于浙江宁波,1959年毕业于北京医学院,同年考取本校生物化学专业研究生,师从刘思职院士,从事肿瘤生物化学研究。1988年后转向细胞衰老的分子机理研究,建立细胞衰老评价体系,揭示p16等细胞衰老相关基因的作用机制、基因调控及信号转导机理;发现并克隆多个衰老基因,开展细胞衰老与整体衰老分子连接点的研究。曾任北京大学校学术委员会委员,现任北京大学衰老研究中心主任,中国老年学学会衰老与抗衰老科学委员会荣誉主任委员,卫生部老年医学重点实验室学术委员会主任。2005年当选中国科学院生命科学和医学学部院士。

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    1978年童坦君被教育部选拔为中美建交前52名首批访美学者之一,赴美从事肿瘤血管生长因子与燕窝糖肽的研究。学习结束时,获得美国国立卫生研究院颁发的博士后研究结业证书,成为中国第一批获得美国NIH博士后结业证书的学者之一。赴美期间童坦君敏锐地觉察衰老研究的新风向,归国后旋即转向衰老研究。数十年如一日……发现衰老因子,建立细胞衰老评价体系,把中国衰老研究带入国际前沿;为谋国家科技长远发展大计,力主改革中国博士后制度;身为科学家以学术研究和传播科学为己任,积极创办网站开展科普宣传。

    竹一贤绘/光明图片

    刻苦攻读——从中国到美国

    青春永驻是人类的梦想,我们从未停止延缓衰老的探索。而今,科学的发展或许能让延缓衰老成为可能——这就是衰老生物学。本期,我们邀请中国科学院生物物理研究所的两位科学家,为大家介绍这一新兴的交叉性学科。

    1934年8月,童坦君出生在浙江慈溪江北区庄桥镇,一个稻花飘香的小乡村,家里事无巨细都由母亲打点,父亲则在上海的华成烟草公司当会计。虽然父亲有固定的职业,但毕竟只是个小职员,所以家庭条件比较艰苦。幼年的童坦君,甚至连双合脚的布鞋都穿不上。由于营养不良,童坦君5岁时得了佝偻病,影响到发育,身材一直没有长起来。

    1.无法长生不老,但健康老龄化并非不可能

    1941年,宁波沦陷在日本的铁蹄之下,读小学二年级的童坦君,随母亲从乡下搬到了宁波市区。现在他还记得当时,日军飞机经常对宁波进行轰炸和扫射。每逢听到日军飞机的轰鸣声,外婆就让童坦君躲在桌子下面。那时霍乱流行也时有发生,在童坦君就读的小学对面有一家医院,童坦君经常看见人活着进去却躺着出来。战火和疾病在童坦君幼小的心灵中留下深深地印记。

    我们将生命过程回归到科学本质,其实衰老是一个复杂的生物学过程。衰老涉及机体、组织器官、细胞和分子等多个层次的功能性衰退。随着年龄的增长,衰老相关慢性疾病的发病率逐步提升,其中包括心血管疾病、糖尿病、神经退行性疾病和恶性肿瘤等。这些疾病不仅影响着老年人的健康和生活质量,同时也为国家和社会发展带来沉重的负担。现代医学和生物学认为,衰老若能得到延缓,将可能从根本上抑制多种衰老相关疾病的发生。

    1942年,童坦君离开宁波,到上海投奔父亲,并考入上海清心小学继续读书。清心小学是一所教会学校,注重英语教学,童坦君在这里打下了良好的英语基础。1947年,童坦君凭借优异成绩考入上海育才中学,这所中学教学质量好且学费低廉,是穷人家的孩子向往的学校。1948年童坦君上初中二年级时,意外的事情发生了,他被座位后面的同学传染上肺结核,被迫休学养病。当时国内已有链霉素,虽然治好了他的病,但是链霉素的副作用严重地影响了他的听力。病愈后,童坦君不甘心落后同龄人,奋发努力,直接考取了上海光实中学的高一年级,追上了同龄的学生。休学期间,童坦君阅读了《鲁迅全集》《明史》《史记》等著作,文学修养显著提高,甚至萌生当作家的念头。但是生病的经历使童坦君更觉得健康重要,所以报考了医学院。

    科技飞速发展的今天,很多“不可能”已经变成了“可能”,生命科技领域已经向人类最大的敌人——衰老和死亡,发起挑战。“不老药”的研究在当代并非虚无缥缈、遥不可及,虽然长生不老难以实现,但是延缓衰老、预防和治疗老年性疾病,从而改善老年人的生活质量、实现健康老龄化,在科学上是可行的。

    1954年,童坦君考入北京大学医学院医疗系,在追求民主与科学的“五四”精神影响下,童坦君对科研产生了浓厚的兴趣。大学二年级时参加了科研小组,获得了进入图书馆书库的资格,有机会饱览群书。没想到意外再次发生,1959年童坦君毕业前夕,在临床实习中被病人传染上了肝炎,必须住院休养。这种情况下,童坦君不能参加工作分配,只能继续做研究生。当时生物化学是大家公认最难的学科,童坦君知难而上,考取了北京大学著名生物化学家刘思职院士的研究生,开始肝癌大鼠的氨解毒研究。由于刻苦努力,学业顺利,1964年毕业后留校任教。

    因此,深入探究衰老的本质、揭开衰老谜团、找到延缓衰老的“金钥匙”,已然成为生物医学界攻关的重点——这就是衰老生物学。衰老生物学是一门交叉学科,从分子、细胞、组织和整体水平深入探究生物衰老的本质及内涵,同时也深入研究预防和治疗衰老相关疾病、延缓生物体衰老的潜在方法。

    1978年,机遇降临,童坦君通过赴美留学选拔考试,首先进入美国约翰霍普金斯大学学习,半年后转入美国国立卫生研究院进行博士后研究。

    近年来,科学家们在衰老生物学领域已经取得了一些重要的科研成果。2015年12月4日,国际著名学术期刊《科学》曾以专刊的形式,深入探讨了干细胞与健康衰老、线粒体紊乱与衰老、肠道菌群与衰老等多个衰老生物学的前沿问题。

    在美国学习的时间里,童坦君接触到细胞生物学和分子生物学,这些前沿科学开拓了他的眼界,使他察觉到世界医学领域里衰老研究的新动向,萌发了回国转向衰老研究的念头。

    2.科学家已经筛选出一些潜在的“不老药”,并已取得研究进展

    把握契机——从肿瘤到衰老

    近年来,科学界在开发可能延缓衰老的新技术手段方面有了重要的进展,包括发现潜在可以延长生物体寿命的小分子化合物和药物,比如二甲双胍(Metformin)、雷帕霉素(Rapamycin)、白藜芦醇(Resveratrol)、亚精胺(Spermidine)和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamideadeninedinucleotide,NAD )等。此外,衰老领域的重大进展还包括:饮食限制延长寿命、异体共生/年轻血液让衰老组织恢复年轻态、清除衰老细胞延长机体寿命,以及“细胞重编程”技术帮助重返青春等方面。

    在美国NIH做博士后期间,一次童坦君和吴秉铨去参加一个华侨聚会,吃饭时谈到回国的打算,大家觉得,中国即将面临严峻的老龄化问题,但目前只关注老年病的临床治疗和社会养老问题,而对衰老的基础研究重视不够,美国早已开展了该领域的研究,中国相对落后。

    这里,我们简单介绍几个目前已取得一些进展的研究。

    1981年童坦君回国后,恰好妻子张宗玉教授实验室里要处理一批年龄较大的小白鼠,白白处理掉太可惜,于是他们就“废物利用”用小白鼠做起了衰老实验,1982年共同创建了衰老分子机理研究室,其间童坦君仍然跟随刘思职院士做肿瘤研究。肿瘤是细胞过度生长导致,衰老是细胞停止生长导致,肿瘤和衰老之间是一对此消彼长的辩证关系。1988年童坦君第二次访美回国后,开始专一开展衰老的分子水平研究。1992年,张宗玉因公派赴美一年,童坦君就此全面接手张宗玉的衰老课题进行研究工作。1993年,童坦君成功申请中国自然科学基金项目“衰老分子机理与生物学年龄的研究”,也是他第一个衰老领域的重点研究项目,共获得58万元经费支持,这在当时是非常可观的资助。

    二甲双胍本是一种安全、有效且廉价的治疗糖尿病的一线药物。近年来,越来越多的研究证实二甲双胍除了具有降血糖、降脂的功能外,还广泛参与到衰老的生物学过程中。2015年12月,美国科学家尼尔·巴兹莱(NirBarzilai)向美国食品药品监督管理局提交申请,希望开展二甲双胍延缓衰老的临床试验并获得了FDA的考虑。这项研究计划将招募3000名70岁及以上受试者,受试时间约为5年至7年。该研究将在衰老转化医学领域迈出重要一步。

    最初从事衰老研究,童坦君主要是重复国外已有而中国还未开展过的项目。例如国外已开展端粒长度的研究,但中国人的端粒长度和外国人是否有差异?中国人的端粒每年缩短多少?男女是否有差异?测定端粒长度成为童坦君的一项重要工作。童坦君认为当务之急是追赶国际水平。局面逐渐打开之后,童坦君带领其实验室开始了创新研究,例如在基因水平上构建衰老指标、细胞衰老的基因表达调控研究等。

    雷帕霉素在延缓衰老方面的重要作用也被相继发现。白藜芦醇是一种在红酒中发现的天然的多酚类抗氧化剂,可以通过清除生物体内的氧自由基并作为SIRT1的激动剂以延缓衰老的进程。这些小分子化合物已经成为衰老生物学领域研究的“明星分子”。

    2000年,童坦君再次获得国家自然科学基金重点项目,开展“衰老的细胞与分子机理研究”。此研究以国际公认的人二倍体成纤维细胞为主要对象,童坦君团队首次确定了p16与端粒及细胞寿命的关系,系统揭示了p16影响细胞衰老的分子机制以及p16在不同年龄细胞中表达的调节机制。这些发现对细胞衰老的机制研究具有重要意义。此外,课题组创建了估算人类细胞“年龄”的基因水平生物学指征,建立了一套评估细胞衰老的定量指标,包括:端粒长度、细胞增殖能力、衰老相关?茁-半乳糖苷酶活性、晚期糖基化终末产物、DNA损伤修复能力、DNA甲基化程度和线粒体DNA片段缺失的测定,以及“细胞衰老标志基因”α-2-巨球蛋白的表达水平等。这些成果均填补了国内空白,多数已处于科学前沿。

    科学家们也在分子层面取得了“抗”衰老研究的进展。2006年,日本京都大学的山中伸弥(ShinyaYamanaka)首次报道了在成纤维细胞中引入Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc这4种转录因子可获得类似于胚胎干细胞(Embryonicstemcell,ESC)的一种多能性干细胞,即诱导性多能性干细胞(inducedpluripotentstemcell,iPSCs)。山中伸弥也因此被授予2012年的诺贝尔生理学或医学奖,以表彰其在细胞重编程领域的杰出贡献。十年之后,这项研究仍在进行。2016年12月,美国索尔克研究所的科研人员在国际著名生物学杂志《细胞》上发表研究成果,他们发现,通过对早老症小鼠进行Oct4、Sox2、c-Myc、Klf4四种因子的间歇性诱导表达,可以逆转早老症小鼠的衰老表征,使它们的寿命延长30%,且不增加癌症发生的风险。同时,四种因子的间歇性诱导也延缓了正常老年小鼠的衰老进程,不仅改善了老年小鼠的代谢紊乱情况,还促进了其肌肉损伤的恢复能力。该研究首次在表观遗传水平(不改变遗传物质的情况下)实现了生物体衰老的逆转,为科学认识衰老、延缓衰老提供了潜在的思路。

    2007年童坦君团队承担了“细胞衰老相关新基因的功能”的研究。在此项工作中,童坦君率先将细胞生物学与分子生物学理念和技术引入老年医学衰老机理研究,从分子和细胞水平深入揭示衰老的生理过程。此次研究发现了3个与复制性衰老相关的新基因,包括:延缓衰老的RDL(replicative senescence down-regulated Leo1-like),CSIG (cellular senescence-inhibited gene)以及加速衰老的TOM1(target of Myb 1),并对RDL和CSIG进行了基因克隆。研究发现,CSIG通过抑制PTEN的翻译而延缓细胞衰老,RDL可能通过抑制p16的表达而延缓细胞衰老,而TOM1则可通过促进p16和p21表达,进而加速细胞衰老。同时还发现p21的新功能,即保护衰老细胞免于凋亡。

    衰老生物学理论认为,机体的衰老伴随着细胞的衰老。同样,细胞衰老也是机体衰老的重要诱因——停止分裂的“老”细胞被怀疑是释放衰老信号的罪魁祸首,如果设法用药物清除这些细胞,可能使组织恢复活力、甚至延缓机体的衰老。

    童坦君在负责的国家“973”计划项目课题“细胞复制性衰老的机制”研究中,围绕细胞复制性衰老的分子机制,解析了衰老的分子途径。此项研究通过确定模式生物“长寿基因”SIRT1 与Lsh 基因在人类细胞的有效性,揭示了整体衰老与细胞衰老的分子连接点。童坦君及其团队发现p16可以在转录水平受SIRT1、PPAR-γ、HBP1 等调控;发现原癌基因ras 通过HBP1 促进p16表达是其引起人类细胞早老的原因之一;发现Nsun2 介导的p16 3’非翻译区甲基化是后者稳定性的决定因素之一。此外,还证明了泛素化E3 连接酶WWP1 可通过降解P27 蛋白延缓细胞衰老。

    美国明尼苏达州梅奥诊所分子生物学家们一直在这方面进行大胆尝试。2011年,戴伦·贝克(DarrenJ.Baker)等在《自然》杂志上发表的研究表明,在早老症小鼠中清除p16Ink4a阳性的衰老细胞可以延缓衰老相关疾病的发生发展。2016年2月,该研究组在《自然》杂志上再次报道,在自然衰老小鼠中清除衰老细胞同样可以延长其平均寿命,同时降低肿瘤发生的风险,且没有明显的副作用。同年10月,该研究组在《科学》杂志上发表的研究结果证明,选择性地清除衰老细胞可以显著地改善动脉粥样硬化相关的血管病变,为治疗动脉粥样硬化带来了新希望。2016年,这两大杂志均将“年度十大科学突破”的殊荣颁给了“清除衰老细胞”这一重要研究。上述研究成果不仅为衰老生物学研究领域开辟新的思路,同时也为延缓衰老药物的研发提供了潜在的靶点和全新的方向。

    2010年以后,童坦君率领团队成员进行了“长寿基因SIRT1在细胞衰老过程中的转录调控研究”。此研究揭示了环境因素(激素、药物、氧自由基等)干预衰老过程的部分机制。首次报道PPAR-γ通过抑制去乙酰化酶SIRT1加快衰老进程,揭示了PPARγ-SIRT1负反馈环路调节的存在,证明了SIRT1在生理条件下可延缓人类细胞衰老,是整体衰老与细胞衰老的分子连接点。

    3.飞速发展的衰老生物产业

    童坦君团队在“表观遗传调节分子FOXA1与HDAC4对细胞衰老进程的影响及其机理”的研究中,在国际上首次发现了FOXA1 除作为p16INK4a的转录因子外,还参与了p16 INK4a 启动子区染色质构象的动态变化,而且FOXA1 上游受到PRC2的抑制性调节,二者以相互拮抗的方式共同参与p16INK4a 的调节。更重要的是,童坦君团队首次报道了与FOXA1 结合的p16INK4a 增强子元件,该元件中含有一个与二型糖尿病发生密切相关的SNP 位点,其多态性直接影响了FOXA1 的结合,进而影响了p16INK4a 的激活及细胞衰老的进程。

    衰老研究重大突破的影响力已经辐射到了医药和产业界。谷歌斥资数十亿美元投资一家新公司Calico(CaliforniaLifeCompany),该公司将借助于谷歌的大容量云服务和数据中心,开展衰老及衰老相关疾病的研究工作,从数据中挖掘出研究所需的有用信息,并试图通过的模式生物的研究对抗人类衰老。

    童坦君领导的衰老研究团队,从无到有,开创了中国衰老基础研究的先河,获得了丰硕的成果,论文多次被国内外引用,得到了国际同行们的广泛关注与认可。

    以衰老基因组学为研究对象的美国人类长寿(HumanLongevity)公司,宣布已经完成超过2.2亿美元的融资。美国生物公司UNITYBiotechnology和国内亚盛医药宣布在全球范围内合作开发基于清除衰老细胞的新型抗衰老治疗药物“SenolyticTherapies”。

    目光高远——引介博士后制度

    在衰老生物学产业的发展中,中国也并未落后。中国近期启动的若干衰老重大研究项目群也着重关注在全基因组范围发现促进或抑制衰老的关键因素,绘制器官和组织特异的衰老调节网络图谱。其目标是揭示人类器官和组织衰老的细胞分子机理,寻找新型干预靶标,筛选并评价抗衰防病药物,实现健康老龄化。而越来越多的生物技术公司也正在参与进来。

    作为第一批在美国获得博士后证书的中国学者,童坦君感受到博士后制度为科学技术领域带来的优势,他将博士后比喻为科研的突击队,认为博士后是培养科学精英的必经阶段。博士后是处于创新思维最活跃的阶段,要想提高中国的科学研究水平并赶超世界强国,必须建立高质量的博士后队伍,充分发挥博士后的优势力量。

    但我们同时要提醒广大读者,目前衰老生物学相关的许多研究还处于实验室研究阶段,市面上不少打着“抗衰老”旗号的保健产品并没有经过科学验证,希望大家不要上当受骗。

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